本邦では比較的少ないが、欧米のPNH患者の29～44%は血栓症を一度は合併し、PNHによる死亡の40～67％を占める（Review, Hill A, et al. Blood 2013; 121: 4985-4996）。エクリズマブは血管内溶血を防ぐことで、貧血だけではなく血栓症を予防することが近年報告されており、生命予後の改善に大きく寄与していると考えられる（Kelly RJ, et al. Blood 2011; 117: 6786-6792）。血栓症予防のためのエクリズマブ適応については明確な指針が今のところないが、血栓症既往例については積極的に適応を検討する必要がある。PNHクローンサイズの小さな症例でも血栓症を来すことがあるため、PNH患者における血栓症の評価は非常に重要である。今回Alashkarらは、明らかな臨床症状がないにもかかわらず血栓症を来したと考えられるPNH症例を、MRI検査によって評価することができたと報告している。また、血栓症の一つと考えられる骨梗塞も、PNH患者において初めて報告している。こうした症例に予防的にエクリズマブを投与することが予後を改善するのか、今後の研究が待たれるが、血栓症の評価の一手段として全身MRIが有用である可能性が提示されたことは興味深い。

これまでPNHの原因遺伝子はPIGAのみと考えられてきたが、近年それ以外のGPIアンカー生合成に関わる遺伝子の欠損によっても起こりうることがわかってきた。PIGT遺伝子の欠損によってもGPIアンカー型タンパクの欠損が引き起こされる点で、従来のPNH（PIGA-PNH）と同様の血管内溶血を来すが、PNH血球の細胞表面にGPIアンカーのみが（GPIアンカー型タンパクが結合しない状態で）フリーGPIとして発現する点で異なる。今回報告されたPIGT遺伝子欠損によるPNH（PIGT-PNH）の2症例は、いずれも自己炎症症状を来し、造血不全を合併しないなど臨床像としても従来のPIGA遺伝子欠損によるPNH（PIGT-PNH）とは大きく異なっている。その違いには細胞表面のフリーGPIが関与したインフラマソームの活性化が示唆されている。PNHの診断には通常PIGA変異の確認はなされないため、PNHと診断された患者の中にはPIGT-PNHが隠れている可能性がある。
フリーGPIの検出により容易に患者を同定することができるため、今後さらなる症例の蓄積と解析により、非典型PNHの病態解明が期待される。

PNH患者では、しばしば造血障害を伴うことから、エクリズマブと免疫抑制治療が併用される機会が少なくないと思われるが、これまで併用効果についてのまとまった報告は認められない。本発表は、先行疾患がPNHか再生不良性貧血（AA）かにかかわらず、免疫抑制療法（IST）とエクリズマブの併用治療を実施した英国患者を解析対象とし、エクリズマブを投与していない年齢を一致させたAA患者と比較することで、ISTの併用効果を評価している。予想通りエクリズマブ併用の有無にかかわらずIST効果は同等であり、PNH造血不全でもAAと同様の免疫機序を示唆する結果が再現されている。本邦でも同様の解析を行い、特にPNHが先行する造血不全に対する治療方針に関するエビデンス蓄積が必要ではないかと感じた。

PNHは溶血、血栓症、造血不全を主病態とする。エクリズマブの臨床導入により溶血や血栓症は顕著に改善し、その病態理解も深まったが、造血不全はエクリズマブでは改善せず、その病態も謎のままである。古くからPNHと再生不良性貧血（AA）の臨床的緊密性が指摘されており、両者に共通の免疫学的造血不全機序が想定され、PNHクローンはこのような免疫攻撃を回避して選択的に拡大すると考えられている。すでにこれまで多くの研究で免疫機序を示唆するデータが得られているが、多くは細胞傷害性リンパ球の表面形質や機能など細胞生物学的特徴を解析するものであり、網羅的な遺伝子発現解析による研究は認められない。本発表では、T細胞機能に関する遺伝子発現を、最新の解析技術で網羅的に解析し、患者と健常人とで比較検討している。結果に示されたように両者で明らかな遺伝子発現の違いを認めているが、残念ながら現時点では、この違いが造血不全病態にどのように関わるか結論は得られていない。本研究は、造血病態解明の新しいアプローチという点で評価でき、症例の集積やAAでの検証など、今後の研究の広がりを期待したい。